We wczesnym średniowieczu na wysokiej skarpie, w trudno dostępnym miejscu na lewym brzegu rzeki Narew – w obecnej miejscowości Stara Łomża – istniał gród z dwoma obronnymi podgrodziami, zamieszkałymi przez ludność służebną, kupców i rzemieślników. Powstanie grodu datuje się na X–XII w. Pełnił on funkcje centrum życia administracyjnego, gospodarczego i wojskowego, a także obronne z racji przygranicznego położenia – bronił przed najazdami Jaćwingów, Prusów i Litwinów.
Założenie miasta Łomży na nowym miejscu nastąpiło najprawdopodobniej przed końcem XIV w. (ok. 1390-1395), po przeniesieniu jej w bardziej dogodne miejsce w pobliżu miejsca przeprawy na rzece Narew – ok. 5 km na północny-zachód od dawnego grodu. W tym samym czasie książę mazowiecki Janusz I polecił wybudować w Łomży kościół (najpewniej przed 1396 r). Miasto wiele zawdzięczało panowaniu księcia, który otrzymał po ojcu Siemowicie III północno-wschodnią część Mazowsza. Wkrótce po objęciu rządów w swej dzielnicy książę rozpoczął intensywny proces osadniczy na terenach nadnarwiańskich. Od 1400 r. dokumenty poświadczają istnienie wójtostwa uposażonego czterema włókami, które nadano Janowi Białkowi, mieszczaninowi warszawskiemu i bezpośredniemu zasadźcy. Data nadania wójtostwa (30 VIII 1400 r.) jest jednocześnie pierwszą wzmianką o Łomży; od 1444 r. wójtostwo przechodzi w ręce mieszczan łomżyńskich. Od 1403 r. Łomża występuje jako siedziba sądu i miejsce wystawiania dokumentów książęcych. Zapewne w tym czasie wybudowano dwór książęcy i utworzono parafię. W 1418 r. miasto otrzymało od księcia Janusza I prawo miejskie na prawie chełmińskim, jak większość miast na Mazowszu.
Przywilej zezwalał na wybudowanie w mieście łaźni, wagi, postrzygalni, zwalniał mieszczan od ceł w granicach księstwa mazowieckiego, stanowił podstawę do ukonstytuowania samorządu miejskiego w zakresie administracji i sądownictwa. Początki Łomży jako centralnego ośrodka w tej części Mazowsza łączą się też z zastawieniem miasta Wizny i ziemi wiskiej przez księcia Siemowita IV (brata Janusza Starszego) Krzyżakom. Uważa się, że władza krzyżacka w Wiźnie ściągała nowych osadników na te tereny, głównie do eksploatacji obszarów leśnych, ożywiając dogodną przeprawę przez Narew w pobliżu Starej Łomży. Szczególny rozwój miast na północno-wschodnim Mazowszu w końcu XIV i w XV w. nastąpił przede wszystkim na skutek ożywionego eksportu drewna i innych produktów puszczańskich, a stopniowy wzrost osadnictwa, tym samym i rozwój rolnictwa, pozwolił na eksport zboża. Oblicza się, że w latach 1481–1520 handel drewnem z ziemi łomżyńskiej do Prus stanowił 30% całego handlu ówczesnego Mazowsza, a zbożem 5%. W okresie książęcym Łomża obdarzana była licznymi przywilejamiprzez kolejnych książąt, pozwalającymi miastu skutecznie konkurować z Wizną i Nowogrodem. Często przebywał tutaj Janusz I, o czym świadczy chociażby liczba dokumentów wystawionych przez niego w Łomży; dobrze zapisali się miastu Bolesław IV i ostatni książęta mazowieccy – Stanisław i Janusz. W okresie późnego średniowiecza – do XV w. – Łomża należała do miast średnich, liczących od 1,5 do 3 tysięcy mieszkańców, była ważnym ośrodkiem handlu regionalnego. Po otrzymaniu prawa miejskiego Łomża przejęła od Nowogrodu funkcje sądowo-administracyjne i zarząd dóbr książęcych; stała się stolicą ziemi łomżyńskiej, w której skład wchodziły cztery powiaty: łomżyński, nowogródzki – potem kolneński – ostrołęcki i zambrowski. W Łomży odbywały się sądy ziemskie i grodzkie, potem także kapturowe oraz prowincjonalne sejmiki szlacheckie. Ziemia łomżyńska była słabo zaludniona i zurbanizowana, znaczną część jej obszaru pokrywały puszcze, w których prowadzono gospodarkę leśną (bartnictwo, smolarstwo, wyrąb drewna). Puszcze: Łomżyńska, Giełczyńska i Ostrołęcka były też stałym miejscem polowań książęcych. Zabudowa Łomży postępowała po linii wytyczonych ulic, które w XVI wieku były już brukowane i których układ był gęstszy niż dzisiaj. Do najstarszych ulic należą:
Dworna zwana Dworską, prowadząca do dworu łomżyńskiego, od dworu do Rynku – Senatorska, Wodna i Psia, od Rynku zaś Długa
, Jatkowa i Kozia. Przez Popową Górę przy kościele NMP i św. Apostołów prowadziła do portu i na most przy Topisuce droga publiczna-ulica odgrywająca dużą rolę ze względu na swe położenie. Droga ta prowadziła przez osiedle Rybaki, łączyła się z mostem i Drogą Piątnią, w chwili obecnej trudno ją jednak dokładnie zlokalizować. Od Wodnej do Senatorskiej przechodziła ulica Tylna i Kątna, od Rynku Giełczyńska, która w 1609 r. nazywała się Warszawską. Gdzieś w jej pobliżu znajdowała się ulica Włóczna. Plac dworski z karczmą dworską zwaną także „Austeryją starościńską” znajdował się pod dworem, poza miastem, przy obecnej ulicy Zielonej i Senatorskiej. W początkach XIX w. plac nazywał się Rynkiem Wołowym. Do wsi Skowronki prowadziła droga zwana Różańcowa Grodź, do Piątnicy zaś Droga Piątnia (Piątna). Rozwój przestrzenny Łomży od XVII do poł. XIX w. postępował w kierunku północno-zachodnim. Miasto wchłonęło przedmieścia, które zapewne znajdowały się za bramami miejskimi. Na początku XVII w. wytyczono Nowe Miasto na terenach dawnego folwarku miejskiego. O rozwoju tej części Łomży mówi zachowany w Bibliotece Narodowej w Paryżu plan – szkic z 1619 r. wykonany w związku z lokalizacją kolegium i zamierzoną budową kościoła jezuitów.
Plan – szkic ogólny Łomży obejmuje Stare i Nowe Miasto; Narew i miejsce przewozu przez rzekę; najstarsze zjazdy i drogi do rzeki. Stary i Nowy Rynek, sieć ulic, ulice bez nazw lub określenie ich kierunku i położenia: ulica oddzielająca ogród i kolegium, ulica z Rynku, ulica z Rynku Nowego Miasta, ulica w dół do wody, ulica do Krzywego Koła, ulica do Starego Rynku. Zaznaczone są również budowle: kościół Rozesłania Apostołów (nie istnieje), kościół parafialny(obecna katedra), kolegium współcześnie istniejące wraz z przyległym kościołem (nie istnieje), kolegium będące w budowie (nie istnieje), gotycki ratusz (nie istnieje). Napisy na planie podane są w języku łacińskim, w związku z czym zostały przetłumaczone na język polski. Po włączeniu Mazowsza do Korony (1526 r.) Łomża stała się miastem królewskim, jednym z największych w XVI w. – na jaki przypada rozkwit miasta – ośrodków handlowo-rzemieślniczych Mazowsza; stała się centrum administracyjno – sądowym ziemi; była także siedzibą starosty królewskiego. Do starostwa łomżyńskiego należało 16 wsi i 4 miasta (Łomża, Nowogród, Zambrów i Kolno), kilka jezior – stąd starosta miał obowiązek odstawiania ryb na dwór królewski, młyny. Dochody ze starostwa płynęły także z ceł (np. od pędzonego bydła, przywożonych śledzi), od bartników i rybaków. Władze administracyjne i sądownicze w mieście sprawował obierany burmistrz i czterech rajców oraz wójt. W 1567 r. ustanowiono wolną elekcję burmistrza, którego miał zatwierdzać starosta łomżyński; zakończyły się wówczas spory między mieszczanami a starostą o obsadzanie tego stanowiska. Władze miasta mieściły się na ratuszu, w którym było także miejskie więzienie. W ratuszu, w archiwum miejskim, przechowywano także przywileje wystawione dla miasta przez władców; zostały one okazane urzędnikom skarbowym, przeprowadzającym lustracje starostwa łomżyńskiego w 1619 r. Niestety, obecnie większość z tych dokumentów znamy przede wszystkim z późniejszych potwierdzeń i kopii. Zabudowany obszar miasta w 1565 r. liczył 154 morgi, zaś niezabudowany 106 mórg, były to ogrody i pasma ziemi uprawnej. Z tych terenów płacono podatki do skarbu królewskiego, które król Zygmunt August przeznaczył na budowę miejskich wodociągów.
Mieszczanie mieli obowiązek oczyszczania i naprawiania bruków miejskich oraz grobli prowadzącej do mostu na Narwi. Spoczywał też na nich obowiązek podwód, a także wpłacania pewnej kwoty z okazji koronacji króla; w czasie wojen mieszczanie łomżyńscy mieli wyposażać wóz bojowy. U schyłku lat 70. XVI w. pracowało w Łomży ponad 270 rzemieślników skupionych w kilkunastu cechach; istniały także konfraternie kupieckie. Przywilejem z 1488 r. książę Janusz II zezwolił mieszkańcom Łomży na handel w dni powszednie, natomiast kupcom przybywającym do miasta tylko podczas dorocznych targów. Do najbogatszych cechów należał cech kuśnierzy (24 osoby), ponadto liczne były cechy szewców (30 osób), krawców (20), czapników i kaletników (22), rzeźników (20). W mieście zamieszkiwali liczni rybacy mający prawo połowu w wodach (głównie jeziorach należących do starostwa), a także bartnicy. Lustracja z 1570 r. notuje 58 różnorodnych rzemiosł wykonywanych w mieście, przede wszystkim związanych z branżami odzieżowymi i spożywczymi. Ten widoczny rozkwit gospodarczy i demograficzny (w 1564 r. miasto liczyło ok. 3,3 tys. mieszkańców), związany przede wszystkim z okresem panowania dwóch ostatnich Jagiellonów, którzy
obdarzyli miasto wieloma przywilejami, zawdzięczała Łomża niezwykle dogodnemu położeniu na szlakach handlowych międzynarodowych i lokalnych zarówno lądowych, jak i wodnych. Narwią spławiano przede wszystkim drzewo i zboże, poza tym sól, łój, konopie, len. I to właśnie na skutek ożywionych kontaktów w handlu zbożem z Gdańskiem, Królewcem i Elblągiem rosła pomyślność gospodarcza miasta w XVI w. Przez miasto wiódł szlak handlowy z Poznania do Moskwy (tzw. droga futrzana) i z Warszawy do Prus i Wilna, kontrolowany przez komorę celną. Z Łomży rozchodziły się ważne drogi handlowe łączące ją z innymi miastami, a mianowicie:
Łomża – Kolno (do Prus); Łomża – Wąsosz – Rajgród – Augustów – Grodno – Wilno; Łomża – Wizna – Tykocin – Knyszyn – Grodno – Wilno; Łomża – Ostrołęka – Różan – Pułtusk – Warszawa (z Różana na Ciechanów, Toruń, Gniezno, Poznań);
Łomża – Nur – Drohiczyn – Mielnik – Brześć Litewski (z Nura na Ciechanowiec, Brańsk, Bielsk) Główny trakt z Łomży do Prus skręcał w Piątnicy w stronę Czarnocina i prowadził do Małego Płocka (dziś tak zwany stary trakt). Przy wjeździe na trakt stał duży, drewniany krzyż.
Opr ócz głównych szlaków przez Łomżę prowadziły także gościńce – drogi będące również szlakami komunikacyjnymi. Jedna droga łączyła 
Łomżę z powiatem zambrowskim przez rzeczkę Jabłonkę, w pobliżu wsi Puchały i Gać Sokola łąka. Drugi ważny gościniec prowadził z Łomży do Ostrołęki i dalej przez Różan do Ciechanowa i Pułtuska. Trzeci gościniec biegł na południe w kierunku Ostrowi Mazowieckiej i Warszawy. Miasto miało port zbożowy i surowców leśnych, koncentrowało handel solą (znajdowały się tu królewskie składy soli), było także ważnym ośrodkiem wytwórczości odzieżowej, sukienniczej, metalowej (broń) przeznaczonej na odleglejsze rynki zbytu. W XVI w. nastąpił rozwój przestrzenny nieobronnej, choć otoczonej wałami ziemnymi, Łomży. Powstał nowy plac rynkowy. Zabudowa miasta była w dużym stopniu murowana, w 1576 r. Łomża liczyła 540 domów, jednak przeważały budynki drewniane. Do najokazalszych i
znaczniejszych budowli należał ratusz, trzypiętrowy dom wójtowski, łaźnia, magazyny soli, spichrze zbożowe, ludwisarnia, arsenał, wreszcie zamek (zwany w źródłach dworem) zbudowany przez książąt mazowieckich – Janusza I i Bolesława IV, a rozbudowany przez królową Bonę i jej syna Zygmunta Augusta, w którym zatrzymywali się i czasowo rezydowali książęta mazowieccy i królowie polscy. W 1556 r. Łomża otrzymała od Zygmunta Augusta przywilej na trzy jarmarki, co potwierdził również Zygmunt III. Miejscem targów i jarmarków był Rynek, na którym skupiało się życie gospodarcze miasta. Duże transakcje handlowe przeprowadzały kantory wymiany. O rozwoju gospodarczym, politycznym i znaczeniu ówczesnego miasta świadczy m.in. liczba ludności i jej struktura społeczna. Kontakty Łomży z innymi miastami, np. pruskimi i Gdańskiem odegrały dużą rolę w rozwoju ekonomicznym miasta. Już od XV w. kupcy pruscy zawierali z mieszczanami łomżyńskimi najróżniejsze transakcje, między innymi kredytowe. Na dostawę produktów leśnych i zboża udzielali gdańszczanie poważnych zaliczek. Budziło to nieraz czynny opór ze strony ludności, przejawiający się w próbach przeszkodzenia spławianiu towarów Narwią. Mieszczaństwo Łomży do końca XVIII w. było polskie – rodzime. Wyjątek stanowili nieliczni Niemcy występujący w Łomży w XVI wieku. W XVI w. wśród kupców łomżyńskich przeważali Polacy, Niemcy zaś należeli raczej do wyjątków.
W XV wieku gmin żydowskich na Mazowszu nie było wiele, poza Warszawą, spotkać je można było w Płocku, Łomży, Sochaczewie, Wyszogrodzie, Zakroczymiu. Te ośrodki prowadziły transakcje kredytowe dzięki licznej grupie finansistów żydowskich. W Polsce były znane trzy rodzaje niemieckiego prawa miejskiego: chełmińskie, magdeburskie i średzkie. Łomża, jak większość miast na Mazowszu, otrzymała prawo miejskie chełmińskie. Prawo miało znaczenie gospodarcze i prawne, stanowiło podstawę do utworzenia władz miejskich i sądownictwa miejskiego. Łomża od początku stolica ziemi i główne miasto starostwa łomżyńskiego, była ważnym ośrodkiem życia politycznego, administracyjnego, gospodarczego, umysłowego i religijnego znacznej części wschodniego Mazowsza. Tu mieściły się urzędy ziemskie, odbywały się sądy ziemskie i grodzkie, zjazdy i sejmiki szlacheckie. Życie gospodarcze było bardzo intensywne ze względu na dobrze postawione rzemiosło i handel. Życie umysłowe i religijne skupiało się koło parafii, kilku kościołów i kaplic. Łomża należała do najludniejszych miast na Mazowszu. W Łomży przebywali często książęta mazowieccy, a potem i królowie, którzy mieli tu swój zamek. Przez Łomżę przewijali się różni ludzie nieraz z dalekich stron, z Litwy, Rusi i Prus. Nazwa Łomży znana była nawet poza granicami Polski. W 1475 r. Maciej ze Starej Łomży, sekretarz królewski, późniejszy biskup kamieniecki i chełmski jeździł z misjami dyplomatycznymi od króla i książąt mazowieckich do Kaffy i chana Mengli Gireja W Królewcu jedno z przedmieść miało nosić nazwę łomżyńskiego. Kromer w opisie Polski zalicza Łomżę do najznakomitszych miast w Polsce; wymienia ją zaraz po Warszawie i Płocku. O znaczeniu Łomży w wieku XVI świadczyć może wysokość pobranego szosu, czyli podatku miejskiego. Łomża w 1578 r. zajmuje 9. miejsce pod względem wysokości szosu na Mazowszu Również ustanowienie kata w Łomży – także dla pozostałych miast ziemi łomżyńskiej – podkreśla znaczenie Łomży . W pierwszej połowie XVII w. widoczne stają się wyraźne objawy kryzysu, następuje zmierzch świetności miasta, podobnie jak wielu innych ośrodków miejskich na Mazowszu. Łomża w tym czasie zaczyna chylić się ku upadkowi.
